复旦大学Nature子刊发文提出脂质体递送新思路

复旦大学基础医学院的研究人员发表了题为“Enhanced Immunocompatibility of Ligand-targeted Liposomes by Attenuating Natural IgM Absorption”（降低天然IgM吸附可增强靶向脂质体免疫相容性）的文章，揭示了稳定型多肽分子对脑靶向脂质体体内递送发挥“双刃剑”的调节机制，阐明表面吸附天然IgM可逆向调控脑靶向脂质体的免疫相容性。针对药物入脑难题，该工作相关成果为可治疗脑部疾病（如脑肿瘤和神经退行性疾病等）的脂质体药物设计提供新思路。

这一研究成果公布在7月30日Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为复旦大学占昌友研究员，第一作者为官娟和沈庆。

脂质体药物表面修饰靶向多肽分子，可经受体介导方式将药物递送至靶部位，以期提高药效并降低毒副作用。但该类靶向脂质体进入体内后，血液或胞内溶酶体等含有的蛋白酶可快速降解脂质体表面修饰多肽分子，严重威胁其稳定性。

复旦大学基础医学院占昌友课题组与药学院陆伟跃课题组前期利用逆序-异构（Retro-Inverso Isomerization）技术设计获得了稳定型多肽分子，其酶稳定性大大提高，且保留受体结合活性，介导脂质体药物的靶向递送（Mol Pharm 2014， 11 (10)，3261-8、Angew Chem Int Ed 2015，54：3023-3027和J Control Release 2015，218：13-21）。

该研究结果表明，荷正电的稳定型长肽分子对脂质体的体内行为发挥“双刃剑”作用，即该类分子可提高稳定性以保留生物活性；但在血液循环过程中，靶向脂质体易大量吸附天然IgM，加剧了机体免疫系统对脂质体的识别而蓄积于肝脾，使脂质体血液循环时间骤减，加速体内清除。

为此课题组利用计算机辅助设计和调节该稳定型多肽分子结构，如减少正电荷数目并缩短多肽长度，有效降低了脂质体表面天然IgM的吸附量，成功提高其免疫相容性，降低靶向脂质体的免疫原性并延长血循环时间。该研究揭示了稳定型多肽分子介导的靶向脂质体体内递送调节机制，也为靶向脂质体的全面优化设计提供新思路。